Медицинский и репродуктивный анамнез должен оценивать любые факторы риска и модели поведения, которые могут повлиять на фертильность партнера- мужчины, такие как образ жизни, семейный анамнез (включая рак яичек), сопутствующие заболевания (включая системные заболевания, например, гипертонию, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, рак яичек и др.), мочеполовые инфекции (в том числе инфекции, передаваемые половым путем), хирургическое вмешательство на яичках в анамнезе и исключение любых потенциально известных гонадотоксинов.
Типичные данные из анамнеза пациента с бесплодием включают:
• крипторхизм (одно- или двусторонний) и возраст выполнения орхипекции;
• факт перекрута яичка, включая время нарушения кровообращения;
• факт травм яичек, включая субклинические (спорт, падения);
• мочеполовые инфекции (хламидии, микоплазмы, гонококковая инфекция);
• воздействие токсинов окружающей среды (тяжелые металлы, диоксины, хлорорганические соединения, пестициды и гербициды и др.);
• гонадотоксические препараты (анаболики, цитостатики и др.);
• воздействие ионизирующей радиации;
• регулярное или транзиторное повышение температуры в области половых органов (лихорадка, горячие производства, тепловые процедуры и др.).
Физикальное обследование позволяет оценить адекватность развития первичных и вторичных половых признаков мужчины. Пальпаторно врач должен охарактеризовать наличие, размер и упругость яичек, наличие семявыводящего протока с обеих сторон, размер и структуру придатков яичка, наличие или отсутствие расширение вен семенного канатика (варикоцеле) и аномалий полового члена (фимоз, короткая уздечка, фиброзные узлы, эписпадия, гипоспадия и т. д.), а также тип оволосения и состояние грудных желез (гинекомастия). Клинически значимой формой варикоцеле считается увеличение пальпируемой толщины вен семенного канатика при натуживании (симптом Вальсальвы).
Анализ спермы является основным методом оценки репродуктивной функции мужчины. Однако, следует понимать, что такая лабораторная оценка является суррогатным маркером мужской фертильности, поскольку используемые референтные диапазоны не позволяют однозначно ответить на вопрос, является ли обследуемый мужчина фертильным, или бесплодным. Ни один из индивидуальных параметров сперматозоидов (например, концентрация, морфология и подвижность) сам по себе не является диагностическим признаком бесплодия. Для общего прогноза живорождения при оплодотворении как in vivo, так и in vitro, необходима мультипараметрическая интерпретация всего репродуктивного потенциала мужчины и партнерши.
Руководство ВОЗ по исследованию спермы (6-я ред.) разделяет оцениваемые показатели эякулята на три группы: • базовое обследование (концентрация и общее количество сперматозоидов в эякуляте, их подвижность по четырем категориям A, B, C, D, оценка морфологии по строгим Тайгербергским критериям после окраски по Папаниколау, а также жизнеспособность при сниженной подвижности);
• расширенное обследование, включающее определение концентрации лейкоцитов и маркеров воспаления, АСАТ (MAR- и IBT-тесты для IgG и IgA), показателя множественных дефектов сперматозоидов, оценку фрагментации ДНК и анеуплоидии сперматозоидов, биохимических маркеров дополнительных половых желез (карнитин, альфа-гликозидаза, цинк, фруктоза, цитрат);
• углубленное обследование, включающие оценку ОС по продукции АФК (люминолзависимая хемилюминесценция), акросомной реакции (спонтанная и индуцированная) и конденсации хроматина (гистоны и протамины).
Все оцениваемые показатели качества спермы, фактически, одинаково важны для характеристики репродуктивной функции мужчины – бесплодия и привычного невынашивания беременности (из-за низкого качества сперматозоидов).
Разделение на группы обусловлено главным образом доступностью этих методов для практического здравоохранения: реализация «базового обследования» не требует специального оснащения ЛПУ, «расширенное обследование» основано на использовании доступных коммерческих наборов реагентов, «углубленное» - требует применения аналитических методов, специального оборудования и обученного высококвалифицированного персонала.
Протоколы выполнения указанных исследований подробно описаны в данном Руководстве ВОЗ, но ни для показателей базового обследований, ни, тем более, для методов расширенного и углубленного обследования, пока четко не определены границы «нормы». Это связано с тем, что все без исключения оцениваемые показатели качества эякулята распределены на непрерывной шкале, что затрудняет строгое дихотомическое деление на «фертильных и «бесплодных» по отношению к какому-либо пороговому значению. Каждый из оцениваемых маркеров вносит свой вклад в обеспечении репродуктивной функции, и итоговый прогноз зависит от интегральной характеристики в результате комплексной оценки многих параметров.
Кроме этого, Руководство ВОЗ констатирует наличие этнических и региональных особенностей показателей спермы и рекомендует внедрять их в клиническую практику. Российские «Клинические рекомендации» МЗ рекомендуют опираться на отечественные данные при формулировке заключения по результатам исследования эякулята.
Снижение показателей эякулята ниже референтных значений описывают специальными терминами: объема эякулята - «олигоспермия», концентрации и количества сперматозоидов - «олигозооспермия», подвижности – «астенозооспермия», доли нормальных форм – «тератозооспермия», отсутствие сперматозоидов – «азооспермия», увеличение концентрации спермальных лейкоцитов – «лейкоцитоспермия» (синоним «пиоспермия»).
Полезным маркером оценки вероятности спонтанного зачатия является расчетное число прогрессивно-подвижных сперматозоидов в эякуляте (ЧППСЭ): при ЧППСЭ меньше 20 млн шансы на беременность значимо снижаются, при <5 млн беременность маловероятна. Если расширенный анализ спермы, включающий морфологические и функциональные параметры, нормальный, достаточно одного теста.
Если результаты ненормальны по крайней мере в двух тестах, показано дальнейшее андрологическое обследование. Гормональные исследования важны в определении причин, возможной тактики и контроля эффективности лечения пациентов с олигозооспермией и азооспермией.
Гипогонадотропная форма - низкие ЛГ и/или ФСГ (<10% наблюдений), - имеет место при нарушении сперматогенеза вследствие секреторной недостаточности гипоталамуса и/или гипофиза, и легко поддается лечению заместительной гормонотерапией.
Гипергонадотропная форма - повышенные ЛГ и/или ФСГ (15-20% наблюдений), - отражает повреждение яичек вследствие генетических, или приобретенных факторов (орхит вирусной, хламидийной, туберкулезной или аутоиммунной этиологии, радиация, интоксикации), и практически не поддается терапии.
Нормогонадотропная форма - ЛГ и ФСГ в диапазоне ~1-10 МЕ/л, - самая частая и полиэтиологичная форма мужского бесплодия. Эффективность лечения данной формы определяется установлением патогенетического механизма снижения фертильности. Нормогонадотропная форма азооспермии до 20% случаев является следствием непроходимости семявыносящего тракта - обструкции.
Концентрация тестостерона при мужском бесплодии в абсолютном большинстве случаев в норме, при гипергонадотропных формах часто повышена, не является ни причиной, ни предиктором эффективности лечения. Генетические исследования обязательны при снижении количества и отсутствии сперматозоидов.
Исследование кариотипа – числа и структуры хромосом, обязательно при концентрации сперматозоидов меньше 10 млн\мл, оценка микроделеций Y-хромосомы (АЗФ-фактор \ англ. AZF) – при концентрации сперматозоидов меньше 5 млн\мл.
При отсутствии пальпируемых семявыносящих протоков (синдром CBAVD) обязательно исследование генов муковисцедоза/кистозного фиброза (англ. CFTR). Частота хромосомных аномалий увеличивается по мере усугубления тестикулярной недостаточности. У пациентов с количеством сперматозоидов <5 млн/мл уже в 10 раз выше частота (4%) преимущественно аутосомных структурных аномалий по сравнению с общей популяцией.
Мужчины с необструктивной азооспермией (НОА \ англ. NOA) подвергаются наибольшему риску, особенно в отношении половых хромосомных аномалий (например, синдрома Клайнфельтера – наличия одной или больше лишних Х-хромосом). Синдром Клайнфельтера является наиболее распространенной аномалией половых хромосом.
Взрослые мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно имеют маленькие плотные яички наряду с признаками первичного гипогонадизма с дефицитом тестостерона. При этом могут иметь разный фенотип: высокие астенического телосложения, или, наоборот, низкорослые с избыточной массой тела; в редких случаях могут присутствовать более выраженные признаки и симптомы гипогонадизма, включая проблемы с сердцем и почками.
У пациентов с олигозооспермией синдром Клайнфельтера может быть диагностирован в 2-3% случаях, при азооспермии - в 10-15%. Врожденное двустороннее отсутствие семявыводящих протоков (CBAVD), как проявление генетически детерминированного муковисцедоза/кистозного фиброза (англ. CFTR), является редкой причиной мужского фактора бесплодия, встречающегося у 1% бесплодных мужчин и до 6% мужчин с обструктивной азооспермией. Клинический диагноз отсутствия vasa легко пропустить, и все мужчины с азооспермией должны быть тщательно обследованы, чтобы исключить CBAVD, особенно те, у кого объем спермы < 1,0 мл и pH < 7,0.
Микроделеции на Y-хромосоме в зависимости от размера утраченного фрагмента делят на AZFa, AZFb и AZFc: при AZFa и AZFb сперматозоиды отсутствуют и в эякуляте, и в яичке, при AZFc наблюдается олигозооспермия разной степени. Самая высокая частота Y-делеций встречается у мужчин с азооспермией (8-12%), за ними следуют мужчины с олигозооспермией (3-7%); делеции крайне редки при концентрации сперматозоидов >5 млн/мл (~0,7%). Использование набор праймеров для молекулярно-генетической диагностики позволяет обнаруживать >95% клинически значимых делеций Y-хромосомы.
В последние годы для установления причины мужского бесплодия и мужского фактора невынашивания беременности стали шире применять оценку кариотипа сперматозоидов с помощью фруоресцентного метода (англ. FISH). В норме не более 5% сперматозоидов могут иметь отклонения в числе хромосом. Обычно ограничиваются оценкой тех хромосом, которые являются причиной врожденных наследственных синдромов: 13, 18, 21, X и Y. Число сперматозоидов с такими анеуплоидиями в норме не должно превышать 0,5%.
Определение точечных мутаций и полиморфизмов разных генов, которые описаны в качестве причин (факторов риска) разных форм мужского бесплодия, пока остается методами научного исследования и не внедрены в широкую клиническую практику.
Дополнительные методы исследования. Ультразвуковые исследования (УЗИ) дают важную информацию об анатомии наружных и внутренних половых органов, позволяют диагностировать врожденные и приобретенные аномалии органов мошонки, в т.ч. варикоцеле и рак яичек (риск повышен при мужском бесплодии, гипогонадизме и микрокальцификатах яичек).
Трансректальное ультразвуковое исследование (ТрУЗИ) простаты и семенных пузырьков позволяет диагностировать врожденные аномалии в виде кисты семявыбрасывающих протоков, недоразвитие визикул, а также поствоспалительные фиброз и кальцификацию простаты.
Посевы и ПЦР-диагностика позволяют диагностировать инфекционно-воспалительные процессы. Исследование посторгазменной мочи – ретроградную эякуляцию.
Биопсия яичек – степень нарушения сперматогенеза. По результатам комплексного клинико-лабораторного обследования может быть поставлен диагноз «Мужское бесплодие»: N46 (по МКМ-10), GB04 (по МКБ-11). Однозначного критерия для данного диагноза нет.
По определению ВОЗ, основанием для такого заключения является «любое нарушение репродуктивной системы у мужчин, характеризующееся нарушением выделения эякулята, или недостаточным количеством сперматозоидов в эякуляте».
Под это определение однозначно попадает азооспермия (ОА и НОА), но могут быть включены и другие формы нарушения мужской репродуктивной функции, которые, в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов (ЕАУ), требуют для преодоления бесплодия использования ВРТ по протоколу ICSI: тяжелая олигоастенотератозооспермия (ОАТ), абсолютная астенозооспермия, 100% некрозооспермия, глобозооспермия, высокая фрагментация ДНК сперматозоидов.
Критериев «тяжелой ОАТ» также нет, но обоснованно к этой форме отнести случаи, когда концентрация, подвижность и процент нормальных форм сперматозоидов меньше минимальных значений выборки мужчин с подтвержденной фертильностью. Для российской популяции это составляет: концентрация <5 млн/мл, прогрессивно-подвижных - <13% и\или общее число прогрессивно-подвижных сперматозоидов в эякуляте (ЧППСЭ) <5 млн, при доле нормальных <1%.
В иных случаях, когда показатели эякулята выходят за границы референтных 5-95% диапазонов для фертильных, но больше минимальных значений, лучше использовать термин «субфертильность» (поскольку в 5% случаев беременность наступала при подобных параметрах), шифр N50.9 «Болезнь мужских половых органов неуточненная» и использовать определения, характеризующие нарушения качества эякулята: «олигоспермия», «олигозооспермия», «астенозооспермия», «тератозооспермия», их сочетания – «олигоастенотератозооспермия», а также нарушения структуры хромосом, аутоиммунные реакции против сперматозоидов, нарушения акросомной реакции, оксидативный стресс сперматозоидов, анеуплоидии сперматозоидов и др.
При клинической ситуации, не позволяющей считать, что причиной отсутствия желанной беременности является именно мужской фактор, может быть использован цифр Z31.6 «Общее консультирование и советы по восстановлению детородной функции», дополняя его словами «бесплодие в браке». Комплексное клинико-лабораторное обследование позволяет в большинстве случаев установить этиопатогенез нарушения репродуктивной функции мужчины, подобрать адекватное лечение, или отказаться от него по причине бесперспективности.
